研究揭示蛋白酶體在胚胎干細(xì)胞中的重要作用
蛋白酶體(proteasomes)是在真核生物和古菌中普遍存在的，在一些原核生物中也存在的一種巨型蛋白質(zhì)復(fù)合物。在真核生物中，蛋白酶體位于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中。主要作用是降解細(xì)胞不需要的或受到損傷的蛋白質(zhì)。
蛋白酶體是在真核生物和古菌中普遍存在的，在一些原核生物中也存在的一種巨型蛋白質(zhì)復(fù)合物。在真核生物中，蛋白酶體位于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中。蛋白酶體的主要作用是降解細(xì)胞不需要的或受到損傷的蛋白質(zhì)，這一作用是通過(guò)打斷肽鍵的化學(xué)反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。能夠發(fā)揮這一作用的酶被稱為蛋白酶。蛋白酶體是細(xì)胞用來(lái)調(diào)控特定蛋白質(zhì)和除去錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的主要機(jī)制。經(jīng)過(guò)蛋白酶體的降解，蛋白質(zhì)被切割為約7-8個(gè)氨基酸長(zhǎng)的肽段；這些肽段可以被進(jìn)一步降解為單個(gè)氨基酸分子，然后被用于合成新的蛋白質(zhì)。需要被降解的蛋白質(zhì)會(huì)先被一個(gè)稱為泛素的小型蛋白質(zhì)所標(biāo)記（即連接上）。這一標(biāo)記反應(yīng)是被泛素連接酶所催化。一旦一個(gè)蛋白質(zhì)被標(biāo)記上一個(gè)泛素分子，就會(huì)引發(fā)其它連接酶加上更多的泛素分子；這就形成了可以與蛋白酶體結(jié)合的“多泛素鏈”，從而將蛋白酶體帶到這一標(biāo)記的蛋白質(zhì)上，開(kāi)始其降解過(guò)程。從結(jié)構(gòu)上看，蛋白酶體是一個(gè)桶狀的復(fù)合物，包括一個(gè)由四個(gè)堆積在一起的環(huán)所組成的“核心”（右圖中藍(lán)色部分），核心中空，形成一個(gè)空腔。其中，每一個(gè)環(huán)由七個(gè)蛋白質(zhì)分子組成。中間的兩個(gè)環(huán)各由七個(gè)β亞基組成，并含有六個(gè)蛋白酶的活性位點(diǎn)。這些位點(diǎn)位于環(huán)的內(nèi)表面，所以蛋白質(zhì)必須進(jìn)入到蛋白酶體的“空腔”中才能夠被降解。外部的兩個(gè)環(huán)各含有七個(gè)α亞基，可以發(fā)揮“門”的作用，是蛋白質(zhì)進(jìn)入“空腔”中的必由之路。這些α亞基，或者說(shuō)“門”，是由結(jié)合在它們上的“帽”狀結(jié)構(gòu)（即調(diào)節(jié)顆粒，右圖中紅色部分）進(jìn)行控制；調(diào)節(jié)顆粒可以識(shí)別連接在蛋白質(zhì)上的多泛素鏈標(biāo)簽，并啟動(dòng)降解過(guò)程。包括泛素化和蛋白酶體降解的整個(gè)系統(tǒng)被稱為“泛素-蛋白酶體系統(tǒng)”。
來(lái)自Salk生物學(xué)研究所的研究人員公布了新發(fā)現(xiàn)蛋白酶體在胚胎干細(xì)胞中的重要作用，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，研究人員假設(shè)迅速分裂的干細(xì)胞有高蛋白酶體活性，來(lái)通過(guò)清除受損蛋白保護(hù)基因組和蛋白酶體的完整性。小鼠和大鼠的移植研究表明，人類胚胎干細(xì)胞分化的心肌細(xì)胞（hESC-CMs）可以改善心肌梗塞后心臟的功能，但其中涉及的兩個(gè)體內(nèi)電行為的關(guān)鍵問(wèn)題還沒(méi)有得到解決。首先，hESC-CMs移植后出現(xiàn)的心律失常風(fēng)險(xiǎn)還不確定，其次，受損心臟中hESC-CMs機(jī)電整合還未得到證實(shí)。所以目前還不清楚這些細(xì)胞是否能加入新能量單元，直接改善收縮功能。
研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)人胚胎干細(xì)胞有高26S/30S蛋白酶體活性，這種活性在發(fā)生誘導(dǎo)的分化時(shí)會(huì)降低。“高蛋白酶體活性”受到19S亞單元PSMD11/RPN-6的表達(dá)增加以及FOXO4對(duì)其表達(dá)的調(diào)控，后者是一個(gè)胰島素/IGF-1反應(yīng)性轉(zhuǎn)錄因子和DAF-16的直系同源基因。人類心肌移植能滿足真正心臟再生的生理標(biāo)準(zhǔn)，這為繼續(xù)發(fā)展人類胚胎干細(xì)胞為基礎(chǔ)的心臟治療提供了支持。
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